İnsan vücudu hiç şüphesiz sayısız gen kombinasyonun bir araya gelmesiyle oluşmuş mükemmel bir varlıktır. 46 kromozomumuz içinde bulunan ve sayısı 25.000-35.000 arası değişen genlerimiz, farklı çarprazlamalar oluşturur. Genlerimizin kendi içlerindeki bu tiplemeleri (genotip) dışa vurararak genleri ifade etmelerine fenotip denir. İnsan vücudu her ne kadar kusursuz da olsa bazen tek bir genin mutasyona uğraması bile insan vücudunda çok ağır sonuçlara sebep olur. Bugün tek gen mutasyon hastalıklarını inceleyeceğiz:
1)Osteogenezis imperfekta (Oİ)
Osteogenesis Imperfekta, diğer bir adıyla cam kemik hastalığıdır. Artmış kemik frajilitesi ve düşük kemik kitlesi ile karakterize bir kalıtsal hastalıktır. Otozomal dominant olarak kalıtılması sebebiyle 10.000 doğumda bir görülecek kadar sık bir kliniktir. Eğer bir osteogenezis imperfekta hastasıysanız, muhtemelen tip 1 kollojeni kodlayan COL1A1 ve COL1A2 genlerinizden birinde mutasyon var demektir. Fakat bu genleri mutant olmayan hastalarda osteogenesis imperfekta direkt ekarte olmaz, yine değerlendirilir. Bunun sebebi taramada mutasyonun tespit edilememiş olması veya mutasyon göstermeyen tipinin var olmasıdır.
Osteogenezis İmperfecta’nın 7 tipi vardır. Klinik ağırlığı intrauterin kırıklar ve doğum sırasında ölümden, kırıksız çok hafif formlara kadar değişebilir. Fizyoterapi, rehabilitasyon ve ortopedik cerrahi ana tedavi yöntemleridir. Bununla birlikte, bisfosfonatlar ile medikal tedavi ek yararlar sağlayabilir. Hastanın cam kadar hassas kemiklere sahip olması sebebiyle kendisine hassas bir bakım yapılması gerekir. Bazı klinik vakalarda mavi sklera da gözlemlenmiştir.
2)Huntington
Huntington, nörodejeneratif bir nöron yıkım hastalığıdır. Gevşek kas tonusu, koordine edilemeyen istemsiz hareketler, kol–bacak–gövde ve yüz kaslarında ani ve istemsiz kasılmalar hastalığın belirtileridir. Tipik olarak 30’lu yaşlarda başlar ve 50’lilere doğru sonlanır. Huntington hastalarının beyin hücreleri günden güne kaybolarak beyin fonksiyonlarının azalmasına hatta kaybolmasına neden olur. Otozomal resesif kalıtılması sebebiyle klinikte karşımıza daha az çıkar ama yadsınamayacak kadar da çok vaka görürüz.
Huntington hastalığının sebebine gelirsek, HTT genine bakmamız gerekir. HTT geni, tekrarlı diziler içerip huntington proteinini kodlayan gendir. Bu gendeki mutasyon sonucu, gen bölgesi genişler ve protein hatalı kodlanmış olur. Eğer bu HTT geninde yüksek sayıda “CAG” tekrarı varsa, hastalık kaçınılmazdır. Tedavi yöntemleri hala tartışılmakla beraber sekansı yani tekrarı bozacak şekilde antisekans ilaçlar tedavilerde vazgeçilmez bir yöntemi oluşturuyor.
3)Hemofili
Hepimizin mutlaka adını duyduğumuz hemofili yani kanın pıhtılaşmaması şeklinde bilinir. Herhangi bir kan kaybı yaşadığımız zaman trombositler bir tıkaç oluşturarak yaralı bölgeyi onarır, biz de kan kaybetmemiş oluruz. Fakat hemofili hastalarında durum bu kadar basit değildir. Çok sık görülen ve X kromozomu tarafından taşınan kalıtsal bir hastalıktır.
Hastalık, Pıhtılaşma faktörlerini sentezlemeden sorumlu FVIII ve FIX genlerin mutasyonlarından kaynaklanır. Bu genler X kromozomu üzerinde taşınır. 2 tipi vardır, 2 genden hangisinde mutasyon olduğuna göre sınıflandırılır. Daha çok VIII genindeki mutasyon olan A tipi görülür. Tedavide Bayer firması, farklı yollarla çalışan Pıhtılaşma faktörü VIII ve anti-TFPI Antikörper çalışmalarıyla öne çıkmaktadır. Fakat genetik temelli bir hastalık olması sebebiyle genetik tedaviler de denenmektedir.
4)Dravet Sendromu:
Dravet bir epilepsi çeşididir. Bebeklikten başlayarak yaşlılığa kadar süren bir prognoz sergiler. Görülme sıklığı yaklaşık 15.000 kişide 1 kişidir ve bu da ne kadar sık rastlandığının bir göstergesidir. Nöbetler şeklinde seyreder ve bu da hastanın yaşam kalitesini yeterince düşürür. Beyinsel fonksiyon gerektiren neredeyse bütün işlevlerde hastalar zorlanır ve belirti gösterir. Sebebi, SCN1A, SCN2A SCN9A ve GABRG2 genlerinde görülen mutasyonlardır. SCN1A, SCN2A SCN9A genleri, hücre membranında bulunan ve iyon geçirgenliğinden sorumlu olan sodyum kanalları ilgili genlerdir. GABRG2 geni ise GABA reseptörü ile ilişkili gendir.
Dravet sendromu vakalarının %90’ından fazlasında SCN1A geninde meydana gelen mutasyona bağlı anormal dizilere rastlanır. Hepimizin bildiği gibi nöronlara uyartı alınması için nöronların polarize halde beklemesi gerekir. Fakat sodyum kanalları işlevini bozuk duruma getirirse, bu polarizasyon sağlanamaz ve aksiyon potansiyeli doğru oluşamaz. Her ne kadar ilaçla tedavi edilmeye çalışılsa da genetikte yaşanan yeni gelişmeler ile, genetik tedaviler denenmeye başlandı. SCN1A geni 600 nükleotitlik uzun ve çalışılması zor bir gendir. Gen tedavisine yönelik çalışmalar iki ana strateji üzerine kurgulanmaktadır. Bunlardan biri mutasyonsuz SCN1A genini daha fazla çalışmaya teşvik etmek yani genin ekspresyonunu yani ifadesini artırmak, diğeri ise mutasyonlu geni yeniden dizayn etmek. Bu tasarımlarda da Nobel ödüllü CRISPR Cas 9 tekniğinin kullanılması akıllara mutant genin tamamen atılması fikrini getiriyor.
Görüldüğü üzere, sadece tek bir genimizin bile mutasyona uğraması bizim hayat kalitemizi yerle bir edebilir ve daha tedavisi bile olmayan bir hastalığın içine bizi sokabilir. Genetik hastalıkların keşfi gün geçtikçe artsa da, gen tedavilerinin seviyesi de gün geçtikçe artıyor. Özellikle epigenetikle keşfedilen mutant genlerin susturulması, CRISPR ile hatalı genlerin yerine yeni doğru genlerin getirilmesi gibi tedavi yöntemleri bizi aydınlığa çıkaracak gibi görünüyor. Tabii bunun için insan gen haritaları doğru şekilde bilinmeli ve mutant genler spesifik bir şekilde keşfedilmeli.
Normali bilmeyen, anormali anlayamaz.
Kaynakça:
İnsan Fizyolojisi-Erdal Ağar-İstanbul Tıp Kitabevi-2021
