Kanserin Çözümü ”Kanser Kök Hücresi” Olabilir mi?

Kanser moleküler biyolojisinin son dönem gözde konularından biri olan kanser kök hücre teorisi şaşırtmaya devam ediyor. Kanser hastalarının gösterdikleri prognoz (iyileşme süreci/ihtimali) ve direnç mekanizmalarından yapılan gözlemler sonucu çok güçlü bir teori haline gelen KKH üzerinde çalışmalar hızla devam etmekte.

1.KKH (Kanser Kök Hücre) Teorisi

Tümörler, heterojen hücre popülasyonlarından oluşmaktadır. Söz konusu popülasyonlar morfoloji, gen ifadesi, çoğalma kapasitesi ve invaziflik açısından birbirinden farklılık gösterir. Yani, tümörler hem genetik heterojenite hem de hücresel düzeyde işlevsel heterojeni­teye sahiptir. Bu farklılıklar, fazla sayıdaki genetik/epigenetik ano­malilerden ileri gelmektedir.

Intratümöral (tümör içi) fenotipik he­terojenite, metastaz kapasitesi, tedavi direnci ve kanserli hastaların prognozundaki farklılıklar gibi çeşitli klinik çıktılar ile bağdaştırılmıştır. Dolayısıyla KKH’leri, KKH olmayan hücrelere kıyasla tedavilere daha dirençli ve metastatik olup kanser progresyonunda özellikleri ve sayı­ları kanser evrelerine göre değişiklik gösterir.

1.1 Klonal Evrim Teorisi (Stokastik Model)

Stokastik modelde görülen işlevsel heterojenite, birbirine eşdeğer farklılaşmamış tümör hücre popülasyonunun genetik ve/veya epigenetik değişiklikler akabinde rastlantısal/stokastik farklılaşmasından ileri gelir. Model, Darwin’in evrim teorisini temel almaktadır.

Buna göre bir hücrede meydana gelen mutasyon, yavru hücreye geçer ve takibindeki her bölünmede bu yavru hücreler daha fazla transforme edici mutasyonlar kazanır ve biriktirirler. Zamanla, büyüme ve çoğalmayı sağlayan mutant hücreler klonal şekilde büyüme avantajı kaza­nırlar ve neticesinde birbirinden farklı hücreleri barındıran genetik klonlara sahip tümör kitlesi meydana gelir.

Sonuç olarak stokastik modele göre tümör içerisindeki her bir hücre, genetik ve/veya epi­genetik değişikliklere bağlı olarak tümörijenik olma (tümör başlatma ve devamlılığını sağlama) potansiyeli taşımaktadır. Buna karşın KKH hipotezi yani hiyerarşik modele göre, yalnızca özel bir alt grup tümör hücresi tümörijenik olup kendini yenileme kapasitesi ve farklılaşma plastisitesine sahiptir.

1.2. Kanser Kök Hücre Teorisi (Hiyerarşik Model)

KKH teorisine göre, tümör içerisindeki hücrelerin düzenlenmesinde daha katı bir hiyerarşi mevcut olup belli bir hücre alt grubu (KKH’leri) kendini yenileme ve çoğalma kapasitesine sahiptir. Bu teori “klonal evrim” teorisi/stokastik modele kıyasla yakın tarihli olup, tamamı olmasa da çoğu tümörlerde az miktarda bulunan bir alt popülasyo­nun, kök hücre-benzeri özellikler gösterdiğini ifade eder. Bu özellikler ise, kendini yenileme ve tümör içerisinde bulunan tüm kanser hücre tiplerine farklılaşma kabiliyetidir. (Şekil 1)

Bu teoriye göre KKH’ler ya da kan­ser başlatıcı hücreler, hiyerarşinin en tepesinde yer alır ve simetrik ve/veya asimetrik bölünür (Şekil 2). Simetrik bölünme sonucu, ya kendileri­nin kopyası olan iki yavru hücre meydana getirir ki bu süreç “kendini yenileme” olarak isimlendirilir ya da iki adet birbirine eş progenitör hücre (tümör oluşturma kapasitesi olmayan) meydana getirir ki bu hücreler de tümör içerisinde yer alan çeşitli kanser hücre tiplerine farklılaşırlar.

Asimetrik bölündüklerinde ise, birbirine eş olmayan yav­ru hücreler meydana gelir. Bunlardan bir tanesi kendisinin kopyası yani bir KKH (tümör oluşturma kapasitesine sahip), diğeri ise proge­nitör hücre olmaktadır.

Tümör içerisinde bulunan KKH olmayan popülasyonlar, çoğalma yeteneği az olan (progenitör/transit amplifiye hücreler gibi) veya çoğalma yeteneği olmayan farklılaşmış hücrelerdir.

Sonuç olarak bu model, birbirinden tamamen farklı iki alt popülasyonu öne sürmektedir; ya­vaş bölünen ve tümörün devamlılığını sağlayan, az miktarda bulunan KKH’ler ile tümörün büyük kısmını oluşturan, daha hızlı bölünen ve tümör oluşturma kapasitesine sahip olmayan kanser hücreleridir.

Yakın geçmişe kadar KKH modelinin statik olduğu düşünülürken son yıllarda, dinamik olduğuna dair görüşler artmıştır. Buna göre, KKH olmayan hücreler dediferansiyasyon ile KKH’lere dönüşebilirler ve böylece kendini yenileme kapasitesi edinebilirler. (Şekil 3)

İki teori arasındaki en büyük fark, tümör oluşturma kabiliyeti üzerinedir. KKH teorisine göre, tümör içerisindeki kanser hücrelerinin yalnız­ca bir alt grubu KKH olup, tümör oluşturabilme kapasitesine sahipler­dir.

Buna karşın klonal evrim teorisi, tümör içerisindeki her bir kanser hücresinin, bir tümör kitlesi oluşturma kabiliyetine sahip olduğunu ifade eder. Tümör heterojenitesine dair her iki teorinin de çeşitli in­san kanserlerine uygulanabilirliği bulunmakta hatta bazı tümörlerde her iki model de geçerli olabilmektedir.

Sonuç
Bu yazıda kısaca KKH konusuna değinilmiştir. Kanser tedavilerinin KKH düşünülmeksizin yapılması ise büyük bir hataya sebep olabilir. KKH’nin doğruluğu tam anlamıyla saptanamasa da çok güçlü ve kesin çizgilerle çizilmiş bir alan olarak karşımıza çıkar. Kanser tedavisinde özellikle cerrahi operasyonlarda tedavi sonrası hızlı gelişen nükslerin ve dirençlerin KKH ile açıklanması gayet olası bir durum olmakla birlikte kendine has gösterdiği karakteristik özelliği ile biz insanların umutlarını kırmaktadır.

Genel bir çerçeveden bakacak olursak KKH tam anlamıyla çözülemediği müddetçe asla kanserin tedavisi gerçekleşmeyecek şayet mevcut tedaviler çoğunlukla bireyin ömrünü uzatmak üzerine gerçekleştiriliyor. Verilen tedaviler ise tümör homojinetesi üzerine yoğunlaşmakta ve kanser kök hücreleri için geliştirilmiş henüz bir çözüm ne yazık ki yok.

-Science is Everything-

Kaynaklar:
Görsel ve içerik; Kanser Moleküler Biyolojisi (Kısayol y.) Prof. Dr. Yusuf Baran kitabından derlenmiştir.