Hücre döngüsü uzun yıllar boyunca hem klasik Biyoloji teknikleriyle hem de gelişen teknolojinin sağladığı moleküler biyoloji teknikleriyle uzun yıllar boyunca biyologlar ve moleküler biyologlar tarafından incelenen bir konu olmuştur. Hücre döngüsü sürecinin anlaşılması ise bilim dünyasında önemli bir atılıma yol açtı ve bilim insanlarının canlıları ilgilendiren süreçleri daha iyi anlamasına yol açmış oldu.
Canlıları ve canlılığı ilgilendiren en önemli süreçlerden birisi, günümüzde neredeyse herkesin yanlış da olsa doğru da olsa bir fikir sahibi olduğu evrim sürecidir. Hücre döngüsü üzerine yapılan araştırmalar, bu mekanizmada evrimin kendini göstermekten geri kalmadığını kanıtladı ve evrimin sayısız kanıtına bir yenisi daha eklenmiş oldu.
Canlılığı Oluşturan Yapıtaşları: Hücreler
Günümüzde bildiğimiz tüm canlılar hücrelerden oluşmuştur. Canlıları birbirinden ayıran ise bu hücrelerin sayısı ve hücrelerde gerçekleşen kimyasal etkileşimlerin bütünüdür. Eva Bianconi ve meslektaşlarının yaptığı, “An Estimation of the Number of Cells in the Human Body” isimli makalede yayımlanan araştırmaya göre, bir insan ortalama 37 trilyon hücreden oluşmaktadır. Peki tek bir embriyo hücresiyle başlayan insanın serüveni nasıl olur 37 trilyon hücreye ulaşır? Sorunun cevabı hücre bölünmesi ve bunu kontrol eden mekanizma olan hücre döngüsünde yatmaktadır.
Hücre bölünmesi ya da daha genel süreç olan hücre döngüsü için canlıların gelişimindeki en önemli mekanizmalardan birisi demek çok da yanlış olmayacaktır. Kısaca bahsettiğimiz durumu özetleyen Alman patolog Rudolf Virchow’un sözlerini hatırlamakta fayda var: “Bir hayvan oluştuğunda öncesinde bir hayvan; ya da bir bitki oluştuğunda öncesinde bir bitki bulunduğu gibi bir hücre oluştuğunda da öncesinde bir hücre bulunmak zorundadır.”
“İlk hücre nasıl oluştu sorusu” bu sözler akla geldiğinde sorulabilecek en muhtemel sorudur fakat bu soru tamamen başka bir yazının konusu olacak kadar detaylıdır. Kısaca cevap vermek gerekirse, ilk hücreler aslında tam da hücre sayılmayan, kesin bir canlılık tanımı yapılamayan hücremsi ve kendi kendine bölünebilen yapılardır.
Hücre Döngüsü Nedir?
Hücre döngüsü, hücre bölünmesi sırasında hücrenin gerekli yapıları sentezlerken zaman kazandığı ve hücre bölünmesi için gerekli koşulların yerine getirildiği, yerine getirilen bu olayların da istenen şekilde gerçekleşip gerçekleşmediğinin denetlendiği zaman dilimi olarak tanımlanabilir. Tabii ki hücre döngüsü tanımı çok daha bilimsel temellere dayandırılmalıdır fakat yazının kısalığı ve basitliği açısından bu düzeye indirgenebilir.
İnterfaz ve M fazı şeklinde iki ana fazdan oluşan hücre döngüsünde, bu ana fazlar da alt fazlara ayrılır ve hücre döngüsünün bütününü meydana getirir. Hücre döngüsünün en önemli avantajlarından birisi hücrenin çeşitli fazlardan geçmesi ve her fazda hücrenin kontrol edilmesidir. Böylece kontrolsüz hücrelerin ortaya çıkmasının büyük oranda önüne geçilmiş olur. Kanserli hücrelerin bir kısmı bu kontrol mekanizmasının çeşitli sebeplerden dolayı (örneğin mutasyonlar) bozulmasından ya da hasar görüp işlevini tam olarak yerine getirememesinden kaynaklanır. Hücrenin denetlendiği bu kontrol mekanizmasına “Hücre Döngüsü Kontrol Sistemi” adı verilir (eng: Cell-Cycle Control System).
Her fazda hücrenin bölünmesi için gerekli olan farklı bir sürecin doğru şekilde sağlanıp sağlanmadığı kontrol edilir. Hücreler hayatlarının çoğunu İnterfaz evresinde geçirir ve hücre bölünmesi için gerekli süreçlerin büyük kısmını bu fazda gerçekleştirir. İnterfaz evresinde kontrol noktaları olarak bilinen çeşitli durak noktaları (fazlar ya da evreler olarak da adlandırılabilir) bulunmaktadır. İnterfaz içindeki bu duraklar, hücrenin geçtiği sırayla G1 noktası, S noktası ve G2 noktasıdır. G1 durak noktasında hücrenin içinde bulunduğu çevrenin ve çevresel koşulların (örneğin besin miktarının yeterli olup olmaması) kontrol edilir çünkü çevresel koşulların elverişsiz olduğu bir ortamda DNA replikasyonu dolayısıyla hücre bölünmesi gerçekleştirilemez. Gerçekleştirilmeye çalışırsa ya süreç yarım kalacak ya da çok başka ve istenmeyen durumlara yol açacaktır. Eğer çevre koşullarında bir engel varsa hücre G0 evresi olarak bilinen dinlenme durumuna geçer. Evrelerin birinden geçerken bir hata saptanırsa bu hata düzeltilene kadar hücre diğer aşamaya geçemez ve G0 fazına geçiş yapar.
Hücrenin hücre döngüsünden çıkmasına sebep olan hata DNA’daki bir hatadan kaynaklandığı (örneği kusurlu bir DNA’nın S evresine geçmesi bu kusurlu DNA’nın eşlenmesine ve aynı kusurun yeni oluşan hücreye de geçmesine yol açar) gibi hücrenin bölünmesi için gerekli bir proteinin yanlış ya da eksik sentezlenmesi veya hiç sentezlenememesi olabilir. G1 noktasında bir sorun saptanmazsa hücre İnterfazın ikinci aşaması olan S evresine geçiş yapar. S evresi İnterfazın sentez evresidir ve bu evrede gerekli proteinler sentezlenirken DNA eşlenmesi de gerçekleştirilir. Proteinler sentezlenip DNA eşlendikten sonra hücre G2 evresine giriş yapar. G2 evresinde sentezlenen proteinlerde ve DNA eşlenmesinde bir sorun olup olmadığı kontrol edilir ve sorun tespit edilirse G0 evresine giriş yapar. G2 evresinde bir sorun tespit edilmezse hücre başarılı şekilde M fazına giriş yapar ve Mitoz geçirmeye başlar. Mitoz başarıyla gerçekleştirilirse hücre döngüsünün son aşamasını temsil eden Sitokinez yani sitoplazma bölünmesi gerçekleşir ve yeni hücre meydana gelmiş olur. Tek hücreli organizmalarda bu süreç “offspiring”, yani yavru bireyin oluşmasına yol açarken, çok hücreli organizmalarda büyüme dediğimiz sürecin gerçekleşmesini sağlar.
Hücre Döngüsü Kontrol Mekanizması Nasıl Çalışır?
Hücre döngüsünden olabildiğince kısa ve sade bir şekilde bahsettik. İnterfaz evresinde durak noktaları olduğundan ve hücre bu noktalardan geçerken hücrede çeşitli parametrelerin sağlandığının kontrol edildiğini belirttik. Peki bu olaylar moleküller boyutta nasıl gerçekleşiyor?
Hücre Döngüsü Kontrol Mekanizması Siklin-bağımlı protein kinazlar (eng: Cyclin-dependent protein kinase ya da Cdk) ve bu kinazlara bağlanan düzenleyici proteinler olan Siklinlerin (eng: Cyclin) ortaklaşa çalışması sayesinde çalışır. Cdk kompleksine Siklin bağlandığı zaman bu kompleks aktif hale gelir fakat bu aktivasyon sadece Siklin bağlanması ile gerçekleşmez. Cdk kompleksinin fosforilasyonunu (Cdk kompleksine fosfat eklenmesi) da gerektirmektedir. Eklenen fosfat ve bağlanan Siklin Cdk kompleksinde üç boyutlu bir yapı değişikliğine yol açar ve kompleksin aktif hale geçmesine yol açar. Farklı Siklin-Cdk kompleksleri hücre döngüsündeki farklı İnterfaz evrelerinin düzenlenmesini sağlar. Örneğin M-Siklin G2 evresinden M fazına girişi düzenlerken S-siklin ve S/G1-Siklin kompleksleri G1 evresinden S evresine geçişi düzenler.
Cdk Komplekslerinin Keşfi
Hayvan yumurtalarında (döllenmiş yumurtalarda) yapılan araştırmalar hücre döngüsü mekanizmasının özellikle moleküler boyutta anlaşılmasına yol açmıştır. İlk keşfedilen Cdk kompleksi M-Siklin komplesi olmuştur. Hücre döngüsü araştırmalarında yumurtalarının özellikle seçilmesi bu yumurtaların belli özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Döllenmiş yumurta moleküler olarak düşünüldüğünde incelemek için ideal büyüklükte olmakla kalmıyor aynı zamanda oldukça seri ve hızlı bölünebiliyor. Döllenmiş yumurtanın bu bölünmeleri tekrarlanan S ve M fazları içerirken G1 ve G2 fazları ya çok kısa gözleniyor ya da hiç gözlenmiyor. Tüm bunlara ek olarak döllenmiş yumurta bölünürken yeni bir gen transkripsiyonu gözlenmiyor çünkü döllenmiş yumurtada yumurtanın bölünmeye devam etmesi için gereken tüm mRNA’lar ve proteinler paket halinde zaten bulunuyor.
Hücre döngüsünün aydınlatılması sürecinde en çok kullanılan model organizmalardan birisi Xenopus olarak bilinen sucul bir kaplumbağa türüdür. Xenopus’un olgunlaşmış gametleriyle yapılan çalışmalarda M fazına geçiş süreci daha iyi anlaşılmıştır. Kazuo Matsui ve ekip arkadaşları bu tür üzerinde yaptığı çalışmalar sonucunda M fazına hücreyi iten moleküler bir mekanizma keşfetmiş fakat bunun ismini M-Siklin olarak adlandırmamış çünkü henüz Cdk kompleksleri keşfedilmemiş. M-Siklin yerine bunun ismini “Maturation Promoting Factor ya da kısaca MPF” yani “Olgunlaşma Teşvik Edici Faktör” olarak adlandırmış. Benzer deneyler yürütülmeye devam edildikçe MPF unsurunun aslında M-Siklin olduğu anlaşılmış ve keşfedilen ilk Cdk kompleksi M-Siklin olmuş. Tim Hunt, M-Siklin keşfini gerçekleştiren bilim insanı olarak tarihe geçmiştir. Kurbağa ve deniz tarağı üzerinde yaptığı benzer çalışmalar, Tim Hunt’a M-Siklin’i keşfedecek yolu açmıştır.
Genetik Teknikler Evrimin Rolünü Ortaya Çıkardı
Saccharomyces cerevisia mayası üzerine çalışan Lee Hartwell ile S. Pombe mayası üzerinde incelemeler yapan Paul Nurse adlı maya genetikçileri, hücre döngüsü mekanizmasını genetik teknikleriyle inceledi. Yaptıkları çalışma özellikle hücre döngüsünde spesifik bölgelerdeki mutasyonlu ya da aksilik gösteren genler üzerineydi. Yazının önceki kısımlarında da belirtildiği gibi bu tarz hatalar hücre döngüsünün durmasına yol açıp hücresi G0 evresine sokar. Bu genlerin çalışılması hücre döngüsünde hangi genlerin rol aldığının öğrenilmesini sağlamıştır. Hangi genlerin hücre döngüsünde rol aldığı anlaşıldıkça bu genler üstüne yapılan çalışmalar hücre döngüsü mekanizmasında evrimin rolünü ortaya koydu. Yapılan çalışmalar hücre döngüsünde sorumlu genlerin milyar yıllık evrim sürecinde çok az değiştiğini hatta hiç değişmediğini kanıtladı.
Paul Nurse ve meslektaşlarının yaptığı başka bir deneyde, Cdk komplekslerini kodlayan ve genleri eksik olan bir Maya’ya yapay olarak insanlarda Cdk kompleksini kodlayan geni tanıttı ve Maya başarılı şekilde Cdk’lerini sentezleyerek hücre döngüsüne devam etti. Oldukça basit görünen bu deney evrimin sayısız kanıtları arasına bir yenisi eklemekle kalmıyor, milyar yıllık evrimsel sürece rağmen insanların ve mayaların kuzen olduğunu ortaya koyuyor. Tüm evrim sürecinde neredeyse tüm ökaryot hücrelerin Cdk kodlamak için aynı ya da çok benzer genleri kullanması evrimin çok güçlü bir kanıtı olarak karşımıza çıkıyor.
Charles Darwin eğer bu keşifleri görecek kadar yaşasaydı gördükleri karşısında hayrete düşerdi diye düşünüyoruz.
Kaynakça:
Alberts, B., Hopkin, K., Johnson, A., Morgan, D. O., Raff, M. C., Roberts, K., & Walter, P. (2019). In Essential Cell Biology (pp. 609–616). essay, W. W. Norton & Company.
