Söz konusu mikroorganizmalar olduğunda insan vücudu çok sayıda canlıya ev sahipliği yapan bir tür hayvanat bahçesi gibidir. Mikrobiyota şüphesiz vücudumuzun en önemli sistemlerinden birini oluşturmaktadır. Hatta birçok bilim insanı mikrobiyotayı ikinci beyin olarak da adlandırmaktadır 1. İçerdiği birçok bakteri ve mikroogranizma sayesinde sayısız fonksiyona sahip olup, birçok hastalık ile de yakından ilişkilidir.
Son yıllarda özellikle bağırsak mikrobiyotasına yoğunlaşan araştırmacılar, obesite1,2, merkezi sinir sistemi hastalıkları 1, depresyon ve anksiyete3, kolon kanseri4, alzheimer5 gibi son asrın en büyük sorunları ile bağırsak mikrobiyotası arasında eşsiz bağlantılar olduğunu keşfettiler. Son yıllarda gerçekleştirilen mikrobiyota ve kanser ilişkisi alanındaki araştırmalar diğer konulara göre bir adım öne çıkmaktadır. Dolayısıyla bu inceleme yazısı kapsamında kanser ve mikrobiyota ilişkisine dair yapılmış olan çalışmalar nezdinde, konu genel hatları ile ele alınacaktır. Mikrobiyota devasa bir dünya ve sadece bağırsaklarda bulunmasını beklemek hatalı bir yaklaşım olacaktır. Ayrıca deri ve vajina bölgeleri de oldukça özel floraya sahiplerdir 6,7. Mikrobiyotanın ihtiva ettiği popülasyon genel çerçevede tüm insanlarda benzer olsa dahi, aynı parmak izi gibi bireye özgü farklar ile özelleşebilmektedir. Örneğin beslenme alışkanlıkları, genetik yatkınlıklar, geçirilen hastalıklar, maruz kalınan patojenler, tüketilen ilaçlar gibi birçok değişkene bağlı olarak mikrobiyota sürekli bir değişim içindedir.
Kullanılan bir antibiyotik sayesinde birçok yararlı bakteriyi öldürürken, çok azının direnç kazanmasını ve yeni bir popülasyonun biyota içerisinde artarak baskın hale gelmesi sağlanabilmekte. Ayrıca aktif bir süreç yaşayan mikrobiyota bakteriler arası güç savaşına da sahne olabilmektedir. Yani kendi içinde bu kadar değişken bir sistemin, diğer sistemlerde de büyük değişkenlikler ve farklılıklar ortaya koyabileceğini öngörmek mümkündür. Hatta mikrobiyotanın ihtiva ettiği bakteri popülasyon miktarı dahi hastalıkların gelişim oranlarında oldukça etkili olmaktadır. Örneğin kalın bağırsakta kanser görülme oranı ince bağırsağa göre katbekat daha fazladır8.
Araştırmacılar mikrobiyota çalışmalarında genel olarak mikropsuz ya da mikrobiyotası temizlenmiş farelerden (germ-free animals) yararlanarak birçok yeni keşfe imza atmışlardır. Bu canlılarla gerçekleştirilen bazı çalışmalar neticesinde, deri, kolon, karaciğer, meme ve akciğer gibi organlarda mikrobiyota kaynaklı kanser gelişiminin gözlendiği rapor edilmiştir 9. Ancak benzer olarak gerçekleştirilen diğer çalışmalarda tam aksi şekilde karaciğer ve kolon kanseri gelişiminin önemli ölçüde azaldığı da kayıtlara geçmiştir 9. Bu iki zıt sonuç gösteriyor ki mikrobiyota dengesini iki ucu keskin bir kılıca benzetmek doğru olacaktır. Bu sebepten bilerek veya bilmeden mikrobiyota üzerinde meydana gelen bazı değişimler büyük sorunlara yol açabilmektedir. Bunu şu şekilde açıklamak daha uygun olacaktır: Bağırsak sisteminde genel olarak Bacteroides, Prevotella ve Ruminococcus gibi cinslere (genus) mensup bakteriler yoğunluktadır. Yapılan çalışmalar gösterdi ki bireyler uzun süreli protein bazlı hayvansal gıdalarla beslendiklerinde bağırsaklarında Bacteroides popülasyonu baskın hale gelmekte, bitkisel bazlı beslendiklerinde Firmicutes popülasyonu, eğer karbohidrat bazlı bir beslenme düzeni takip edilirse de bu kez Prevotella popülasyonu baskın hale gelmektedir 10,11. Bu duruma daha somut bir örnek sunmak gerekirse; N-Nitrozamin yoğunlukla işlenmiş et ürünlerinde (salam, sucuk, sosis) bulunan bir maddedir. Nitrozaminler vücuda alındığında ilk olarak pro-karsinojen (inaktif) yapıda bulunurlar, daha sonra ise sitokrom-p450 enzimi vasıtasıyla metabolize edilerek karsinojenik (aktif) hale gelirler 12,13. Nitrozamin ve türevi olan tuzlar (diazonium ve oxonium), mide ve özellikle bağırsak florasında yoğunlukla bulunan Bacteroides ve Firmicutes popülasyonlarını etkiler, dahası DNA alkilasyonu ve mutasyonlar sebebiyle de etki ettiği bölgelerde kanserleşmeye neden olabilmektedirler 12. Yani yaşam stili ve tüketilen besinler direkt olarak mikrobiyotayı ve sağlığı etkileyebilmektedir.
Ancak bazı patojenlere maruz kalarak da bu sistemin bozulmasına neden olunabilir. Örneğin mide kanserinin sebeplerinden biri mide mikrobiyotasının bozulması olarak gösterilmektedir. Mide florası içerisinde çeşitleri 5-11 arasında değişen farklı bakteriler bulunmaktadır. Bunlar Proteobacteri, Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria olarak sayılabilir. Mide florasının bozulmasını sağlayabilecek ve dışarıdan gelen “Helicobakter pylori” ise en büyük tehditlerden birini oluşturur14. Floraya yerleştikten sonra reaktif-oksijen bileşikleri (ROS) vasıtasıyla DNA da hasara ve mutasyonlara sebep olarak, mide kanserinin ana sorumlularından biri olabilen H. pylori ile ilgili çalışmalar halen devam etmektedir15.
Kişiye Özel Kanser Tedavisinin Geleceği Mikrobiyota Analizi
İnsan vücudu hakkında öğrenilen neredeyse her bilgi, başka bir noktada yarar maksadıyla kullanılabilmektedir. Bunun somut örneklerinden biri ise “mikrobiyota analizleri vasıtasıyla kişiye özel kanser tedavisi” dir.
Önemi giderek anlaşılan mikrobiyota bazı özel klinikler ve araştırmalarda hastalara uygulanacak olan tedavinin bireyselleştirilerek daha etkin sonuçlar alınmasına yardımcı olmaktadır. Bunu şu an uygulamaya geçiren özel kuruluşlar da bulunmaktadır 16. Bu taramalar ile genel olarak ilgili dokudaki önemli mikroorganizmaların yoğunlukları hesaplanır, birbirleri arasındaki ilişki ve ortam şartları göz önünde bulundurularak, hastalığın seyrini en uygun şekilde etkilemesi muhtemel ortam koşulları yaratılacak şekilde uygulamalar yapılabilmektedir. Yani yapılan analizler neticesinde ortamda istenmeyen miktarda olumsuz etki oluşturabilecek mikroorganizmalar varsa, onların yok edilebilmesi için ana tedaviye ek olarak antibiyotik tedavisi de uygulanabilmektedir. Aksi durumda ise farklı uygulamalar da mevcuttur.
Bir örnek ile durumun iki farklı açıdan önemini kavramak gerekirse kanser tedavilerinde sıkça kullanılan platinium bazlı bir bileşik olan Oksaliplatin’in etkinliği göreceli olarak mikrobiyotaya bağımlıdır. Oksaliplatin, ROS miktarını arttırarak oksidatif strese yol açar ve bu sayede DNA da hasarlar meydana getirir 17. Yani Oksaliplatinin ana silahı ROS dur. Yapılan bir çalışmada ise mikropsuz farelerde intratümoral ROS oluşumunun azalması dolayısıyla oksaliplatin etkinliğinin de azaldığı rapor edilmiş 18.
Ayrıca, insanlar antibiyotiklerle tedavi edildiğinde, tümör gelişiminin baskılanmasına aracılık etmek için önemli bağışıklık hücrelerinin üretimi azalmış ve pro-inflamatuar potansiyelleri de azalmıştır. Bu bulgular, mikrobiyotanın kemoterapötik bileşiklere yanıt olarak immünomodülatör etkilere aracılık ettiğini düşündürmektedir 19. Örnekte de görüldüğü gibi, oksaliplatinin etkinliği dahil, immün reaksiyon oluşumunda dahi mikrobiyotanın önemi su götürmez bir gerçektir.
Sonuç
Bir bakteri popülasyonun azalması, bir diğerinin artması, aralarındaki ilişkiler, besin savaşları, popülasyon yoğunluğu gibi faktörler mikrobiyotayı temelden etkileyen faktörlerdir. Ancak bu süreçlerin arka planında birçok faktör ve karmaşık sürecin olduğunu unutmamakta fayda var. Bu dengeyi beslenmeniz ile bozabilir ya da düzeltebilirsiniz ancak her şey beslenmeden ibaret değil, burada bireyin belli bir popülasyondaki mikroorganizmaları destekleyecek nitelikteki genetik yatkınlığı, dışarıdan maruz kaldığı bir patojen ve hatta bebekken anneden emilen süt dahi etkilidir. Dolayısıyla mikrobiyotamızdaki değişimler kimi kişilerde hızla kansere yol açabilirken, kimi kişilerde daha geç veya kimilerinde ise hiçbir şekilde kansere neden olmamaktadır. Şüphesiz bunun nedeni hem kanser biyolojisinin hem de mikrobiyotanın karmaşık etkileşiminin ortak bir sonucudur. Her geçen gün kanser ve diğer birçok hastalık hakkındaki bilgimiz artmakta ve güncel bilgilerimiz gösterdi ki daha etkili sonuçlar alabilmek için kanser tedavisinin “kişiye özel” gerçekleştirilmesi gerekmektedir. Kişiye özel tedavi oldukça kapsamlı bir konu olup, mikrobiyota bu konun sadece küçük ama oldukça önemli bir kısmını oluşturmaktadır. İlerleyen günlerde mikrobiyota analizleri ile kişisel tedavi ilişkisine dair daha çok girişim ve uygulama olacağı aşikardır.
-Science is Everything-
Kaynaklar
1. Ochoa-Repáraz, J. & Kasper, L. H. The Second Brain: Is the Gut Microbiota a Link Between Obesity and Central Nervous System Disorders? Current obesity reports vol. 5 51–64 (2016).
2. Gérard, P. Gut microbiota and obesity. Cellular and Molecular Life Sciences vol. 73 147–162 (2016).
3. Lach, G., Schellekens, H., Dinan, T. G. & Cryan, J. F. Anxiety, Depression, and the Microbiome: A Role for Gut Peptides. Neurotherapeutics vol. 15 36–59 (2018).
4. Gao, R., Gao, Z., Huang, L. & Qin, H. Gut microbiota and colorectal cancer. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases vol. 36 757–769 (2017).
5. Jiang, C., Li, G., Huang, P., Liu, Z. & Zhao, B. The Gut Microbiota and Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease vol. 58 1–15 (2017).
6. Huttenhower, C. et al. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 486, 207–214 (2012).
7. Grice, E. A. & Segre, J. A. The skin microbiome. Nature Reviews Microbiology vol. 9 244–253 (2011).
8. O’Hara, A. M. & Shanahan, F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 7, 688–693 (2006).
9. Schwabe, R. F. & Jobin, C. The microbiome and cancer. Nature Reviews Cancer vol. 13 800–812 (2013).
10. Wu, G. D. et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science (80-. ). 334, 105–108 (2011).
11. Kobayashi, J. Effect of diet and gut environment on the gastrointestinal formation of N-nitroso compounds: A review. Nitric Oxide – Biology and Chemistry vol. 73 66–73 (2018).
12. Herrmann, S. S. N -nitrosamines in processed meat products – analysis, occurrence, formation, mitigation and exposure. Div. food Chem. Natl. Food Inst. Tech. Univ. Denmark 26 (2014).
13. Hecht, S. S. Approaches to Cancer Prevention Based on an Understanding of N-Nitrosamine Carcinogenesis. Exp. Biol. Med. 216, 181–191 (1997).
14. Wang, L. L. et al. Participation of microbiota in the development of gastric cancer. World J. Gastroenterol. 20, 4948–4952 (2014).
15. Wroblewski, L. E., Peek, R. M. & Wilson, K. T. Helicobacter pylori and gastric cancer: Factors that modulate disease risk. Clinical Microbiology Reviews vol. 23 713–739 (2010).
16. Cancer Microbiome Research | Explore host-microbiome interactions. https://www.illumina.com/areas-of-interest/cancer/research/cancer-immunotherapy-research/microbiome.html.
17. Dasari, S. & Bernard Tchounwou, P. Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms of action. Eur. J. Pharmacol. 740, 364–378 (2014).
18. Iida, N. et al. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science (80-. ). 342, 967–970 (2013).
19. Ma, W. et al. Gut microbiota shapes the efficiency of cancer therapy. Frontiers in Microbiology vol. 10 (2019).
